【荐读】养猪生产的细菌耐药性问题 – 聚焦粘菌素
抗菌素耐药性（AMR）不受地理、政治或物种的影响，因此养猪业如何应对，以减少对人类和动物健康的影响？
AMR对于涉及畜牧业和粮食生产的任何人来说都不是一个新话题，并且有大量信息提高认识并传授有关如何解决该问题的知识，还有很多政府干预、非政府组织和行业主导的举措。
然而，本文的目的是强调抗生素耐药性非凡的可变性和水平传播的遗传因素（也称为微生物抗性基因，或ARGs）效力的重要性，以及对新出现的威胁进行协调和全球快速应对的必要性。ARG不受地理、政治或细菌物种的影响。它们广泛而迅速地传播，它们可以在所有细菌中发现，而不仅仅是致病细菌。这种可传播耐药性的源泉被称为“resistome”。
“人类和动物过度使用和滥用抗生素大大增加了resistome的规模和多样性，加深了我们目前所处的可怕处境。”von Wintersdorff et al. 2016
2015年中国水平传播的粘菌素抗性的出现（Liu et al.2016）及其迅速的全球传播就是这样一个例子 - 与猪业特别相关。
粘菌素的故事
粘菌素是多粘菌素家族的一员。
★由于其可能存在肾毒性，因此人医通常不用此药。
★ 然而，随着全球AMR的增加，粘菌素现在被认为是人类抵抗多重耐药革兰氏阴性菌感染的最后一道防线 -它在治疗威胁生命的感染方面的价值需要尽可能长久地保存（Rhouma et al. 2017）。
历史上，粘菌素也是世界范围内养猪生产中使用的主要抗生素 - 通常用于预防断奶后腹泻（PWD）（Kempf et al. 2013）。
在AMR辩论的早期阶段，这种用法没有经过特别的审查，因为到目前为止观察到的对粘菌素的任何抗性都是不可转移的基因组介导的，这意味着它不被认为可能扩增和/或快速传播（Rhouma et al. 2017）。
然而，随着mcr-1质粒介导基因的发现，2015年在中国从人、猪和零售肉类中分离出的大肠杆菌（Liu et al.2016），这一切都发生了变化。突然间，有一种ARGs能够在不同种的细菌间水平转移，给全球科学界发出警告（Hu et al. 2016, Tse & Yuen 2016）。
全球的反应如何
- 世界卫生组织将粘菌素以及现在众所周知的氟喹诺酮类、三、四代头孢菌素类、大环内脂类和糖肽类添加到其最至关重要抗生素（HP-CIAs）清单中（WHO 2017）（图1）。
图1：WHO、OIE、EMA和FDA“极为重要”和“2类”抗菌药物清单中的抗生素类别
- 中国政府禁止在家畜饲料中使用粘菌素（Walsh & Wu 2016）。
- 欧洲药品管理局（EMA）将粘菌素添加到其2类抗生素中，2类抗生素包括用于治疗动物感染而没有有效的替代治疗方法的药物（EMA 2016）。
- EMA还建议所有成员国将粘菌素的使用减少到5mg / PCU（群体校正单位）的目标。
- EMA提醒说，应通过改善动物健康来减少粘菌素的使用，而不是通过使用其他抗菌药物来补偿。
养猪业如何反应
全球最大的猪肉生产国是中国，欧盟和美国（图2）。 在欧盟内部，最大的生产国是西班牙和德国（图3）。
图2：2017和2018年全球10大猪肉生产国（数据来源USDA FSA 2018）
图3：2016年欧盟猪肉生产国（来源：ec.europa.eu/eurostat）
- 中国已经能禁止在动物饲料中使用粘菌素。
- 在美国，尽管已从猪身上分离到mcr-1基因，但粘菌素并未在家畜用途上销售（Meinersmann et al. 2017）。
- 在欧盟国家，尽管减少了抗菌药物的总使用量，但在2016年将其添加到HP-CIA目录，粘菌素仍广泛用于养猪生产（图4）（来自EMA2018）。
图4. 2011年至2016年，25个欧盟国家的氟喹诺酮类药物，第3代和第4代头孢菌素类和多粘菌素的总体销售总量变化。 资料来源：EMA 2018
然而，现在报道了粘菌素减少。 例如，丹麦，西班牙和英国的最新数据显示出令人鼓舞的趋势（图5a、b、c）。（资料来源Danmap 2017, Sacristán Álvarez 2018, UK-VARSS 2018）。
图5a:丹麦动物生产中粘菌素的使用总量，资料来源：Danmap 2017
图5b:西班牙的粘菌素粘菌素用量减少，资料来源：Sacristán Álvarez 2018
按抗生素活性成分计（mg/kg）计，最至关重要抗生素在猪场应用：粘菌素、3、4代头孢类和氟喹诺酮类。
图5c:英国的资料表明，猪场使用粘菌素减少，资料来源：UK-VARSS 2018
未来会是什么样？
这里要慎重
来自丹麦的数据（Danmap 2017）（图6）表明，由于粘菌素的使用量已经下降，因此其他抗生素（青霉素类、大环内酯类和氨基糖苷类）的使用量增加，这可能是补偿性使用，并且表明处理断奶后腹泻是具有挑战性的。
2013~2017年间，猪、牛、毛皮动物和宠物（狗和猫）的抗菌药物使用（千克活性化合物）的变化，资料来源：Denmark DANMAP 2017
图6：2013-2017年间猪、牛、毛皮动物和宠物（狗和猫）的抗菌药物使用量（千克活性化合物）的变化，资料来源：Danmap 2017
解决AMR并不是关注零使用。它致力于改善和最大限度地提高动物健康和福利，最大限度地减少抗菌药物使用的必要性。常规预防性使用是一个需要解决的特殊问题，其成功可能需要系统性改变和人类行为的改变。
到目前为止，许多国家的养猪业取得了令人印象深刻的进展，但断奶后腹泻的复杂因果关系，加上尚不能完全解决的地方性猪病（如PRRSV和猪肺炎支原体），以及未来不可预测的细菌企图威胁人类自身，将对整个行业构成持续的挑战。
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